日而亡，三位内阁顾命大臣中只剩下张居正一人。
同时，在经济和政治方面的问题也堆积如山。面对着这些重重的困难，万历帝没有畏缩不前，为了“皇图永固”，他以“少年天子”的气派，牢牢抓住“用人唯我”、生杀予夺在朝廷这根权柄，励精图治，推行新政，神宗在位前十年中很有所作为。
张居正为内阁首辅以后，神宗将内廷的事务托给冯保，“而大柄悉以委居正”。对张居正不仅委以重任，而且尊礼有加，言必称“元辅张先生”，或“张先生”，从不直呼其名。
隆庆六年，六月十九日，张居正刚刚走马上任几天，神宗就在平台，单独召见他，共商大计。由于明穆宗在位从没有召见过大臣，所以这事在当时曾引起轰动，使廷臣看到神宗承业治国的精神和决心，又大大提高了张居正的威信。
明神宗从思想上到行动上，全力支持张居正，合力进行改革，推行新政。政治改革的主要措施，是万历元年，推行的章奏“考成法”。它是针对官僚作风和文牍主义而提出的，意在“尊主权，课吏职，信赏罚，一号令”，提高朝廷机构办事效率。按照考成法的要求，事必专任，立限完成；层层监督，各负其责。明神宗说：“事不考成，何由底绩。”其时，因为神宗年幼，对祖制还不十分明白，不晓得个中的利害关系。后来，他意识到张居正的权力过大，“几乎震主”，这无疑是一个重要原因。
经济领域的改革，一是清丈全国田亩；二是推广“一条鞭法”。这是万历初年整个社会改革的中心环节，也最有意义与成绩。清丈田亩，又称“清丈田粮”，目的是为了纠正田制混乱。这是继洪武朝之后进行的又一次全国性的土地大清丈。
万历六年，十一月，明神宗下令在福建进行试点。中心问题是为了改变有田者不交纳税粮、无田者苦于赔纳的怪现象，使田亩与税粮挂钩。由于明神宗态度明确，张居正指导得力，坚决排除阻力，试点工作进行得颇为顺利。
至万历八年，九月，福建“清丈田粮事竣”。神宗与张居正因势利导，趁热打铁，立即通行全国清丈。户部奉旨就清丈范围、职责、政策、方法、费用、期限等制定了八项规定，于同年十一月下发各地。
至万历十年，十二月，各省均按三年期限基本完成，总计支出新增一百四十余万顷。推广“一条鞭法”，是当时经济改革的又一出重头戏。万历九年，一条鞭法已在全国各地“尽行之”。这标志着整个张居正改革已经取得了重大胜利。
万历朝的
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