叙利亚与迦南陷入二十多年的战乱之中。
卡迭石和迈格度的国王已经被米坦尼承认为米坦尼王子，他们以米坦尼的名义联合起来，包括所有叙利亚和迦南（巴勒斯坦）地区的城市国王和部落首领，总共330个势力一起独立，叛离埃及，建立了反埃及同盟。他们募集了一支庞大的军队，米坦尼的军队也参予其中。
卡迭石为退出埃及的喜克索斯人后裔。
当时埃及的威名正当显赫，以致人们不得不全力以付，应对埃及的反扑。
BC1492年5月，这些城市国王的军队，在卡迭石国王的指挥下，已经占领了麦吉多Megiddo要塞，它位于卡美尔山脉的北坡，足以封锁从埃及通往北方幼发拉底河流域的大路。
图特摩斯三世面对众多困难，并没有沮丧，他迅速地调集军队，稳定了国内局势，并立刻发动了远征，进军迦南和叙利亚。图特摩斯三世带领埃及军队穿过沙漠到达了还效忠于埃及的盖兹城。他在军事会议上力排众议，决定冒险越过美吉多谷地，攻击美吉多要塞。
BC1492年5月14日，他穿越美吉多谷地，进入了美吉多要塞南面的美吉多平原。
1492年5月15日，他的部队开始以战斗序列向前进攻。此时，卡迭石国王指挥的联军正在美吉多要塞的城外宿营。图特摩斯三世把他的部队的一部分部署在吉那（Kina）溪流南面的一个小山上，而其大部则直指美吉多要塞。
他乘在闪亮的战车上，指挥着他的部队进攻，俨然一只张牙舞爪的鹰神。一波冲击下，联军已被击溃。他们丢下自己的战车，仓惶逃入美吉多要塞。
图特摩斯三世并没有立即攻城，而是收拾战利品，并对美吉多加以围困。不久，美吉多城宣布投降，而卡迭石国王却逃走了。
图特摩斯三世在这场战争显示了他的军事天赋，他知道后勤和军队补给线的价值，知道快速运动的重要性和突然袭击的威力。他领导了几场可以当作作战范例的战役，他大概是历史上第一个利用海军的力量战胜敌人的指挥官。
图特摩斯完全可以和拿破仑相比，但是他又不同于拿破仑，他从未输掉过一场战争。他在巴勒斯坦、叙利亚和努比亚一共组织了16场战争，他对待战俘的态度也是人道的，他在执政期间建立了安定的帝国，巴勒斯坦和叙利亚都心甘情愿地臣服于他的统治。他创造了一个空前繁荣的埃及。
取得美吉多之战的伟大胜利后，图特摩斯三世在西亚驻扎精悍的军队
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