足利义昭认为上杉家拥兵占据大半东国地区，其麾下家臣郎党也骁勇善战，担任上杉家家宰的藤原朝定更是“久怀异志”，若是继续放纵下去，很有可能会对幕府不利。随后，足利义昭便不听织田信长、浅井长政、等有力大名、幕臣们的劝告，在剥夺上杉谦信、藤原朝定、宇佐美定满、柿崎景家、上杉景满等人的役职以及大封与上杉家为敌的大名之后仍然不打算收手，令藏匿于东海道的上杉融尊（上杉富朝次男，上杉规富之弟，宅间上杉，鹤冈八幡宫净国院僧）、上杉尊纯（上杉富朝三男，上杉规富之弟，宅间上杉，鹤冈八幡宫净国院僧）、上杉吉次（深谷上杉，上杉氏宪之弟，上杉宪盛三男）等人出仕堀越公方，并且将上杉融尊替换谦信担任关东管领，上杉尊纯任命为关东管领代，上杉吉次任命为下总守护。希望堀越公方家、深谷上杉家、武田家、小田原伊势家等与上杉家为敌的势力能够遏制上杉家的发展，尽可能的将上杉家蚕食鲸吞。
但是，足利义昭并没有料到一场针对他的危机正朝着他迅速袭来。
织田信长在永禄四年初，奉将军足利义昭上洛时，迅速击溃了三好三人众方的军势，扫荡他们在山城国、河内国、摄津国等地的领地，迫使三好三人众与三好康长等人败逃回阿波国、讃岐国等地。因此，三好三人众与三好康长、篠原长房等三好方势力便趁着织田信长、浅井长政等人离开京都返回各自的居城之时，于永禄四年，二月五日，纠集原美浓守护斋藤龙兴及其旧臣长井道利（原斋藤义龙侧近、原斋藤义龙家老、原美浓守护代、斋藤龙兴后见役、斋藤道三养子、原金山城城主）、长井道胜（长井道利长子）、深泽定政（原斋藤义龙旗本众）、福光赖国（原斋藤义龙旗本众）等人，以药师寺贞春（和泉国人领主，原三好家摄津众）为先阵对暂时居住在本圀寺（本国寺，日莲宗大本山，山号“大光山”）的足利义昭发起攻击。
三好军从和泉国登陆之后，在二月七日先攻落倒向织田·足利家一方的家原城，城将雀部治兵卫、寺町左近将监等人因寡不敌众战死，城兵阵亡达二百余人。三好军随后获胜后连夜进袭，在二月九日夜里接近足利义昭所居住的本圀寺。当时留驻在本圀寺的共有明智光秀、细川藤贤、三渊藤英、织田左近、野村越中守、津田左马丞以及出身若狭国的知名勇士山县源内跟宇野弥七等人。足利义昭在得知三好三人众率军来袭后只好令细川藤贤、三渊藤英镇守本圀寺的总门，野村越中守在杜门警备。高槻城城将赤座永兼、森弥五八郎、坂井与右卫门等人也在
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