脱脱得了皇上的诏令，自不敢推辞半分，再加上他也正需要有一场像平复徐州一样的功绩来重新在朝堂上竖立足够的威信，于是决定再次出征，想要一举平定各地叛乱。
有了先前平定徐州的经验，这一次脱脱做好了完全的准备，这位总制天下兵马的丞相不惜大动干戈，调派诸王亲卫、诸省各翼驻军，更将西域的大部分军队都给调来，共计四十余万兵马，对外号称百万雄师，其旌旗蔽天、金鼓震野的出师盛状前所未有，声势极为浩大。
脱脱出师之前就将朝政尽付于弟弟也先帖木儿之手，并任命汝中柏为治书侍御史来辅佐也先。
汝中柏认为脱脱离京之后，哈麻必起反心，不如先下手为强，除之而后快，以免他在朝中生出是非。
脱脱对此犹豫不决，便又叫来也先商量，也先一如既往，满口感念哈麻对于自己家族的恩情，不肯对哈麻下手，汝中柏只得作罢。
正是也先的妇人之仁给了哈麻绝佳的机会，在脱脱离京之后，塔里克秘密地派手下弹劾也先，重提他兵败被贬为庶民等事，称他德不配位，不能统领百官。
至正帝懒得亲自理政，于是就将哈麻提拔为中书平章政事，命他监督也先帖木儿。
哈麻总揽大权以后，一方面摆出效忠皇太子和奇皇后的样子，对他们言听计从，另一方面则重提脱脱拖延皇太子册封宝礼等事，打算挑拨他们母子对脱脱兄弟动手。
奇皇后和爱猷识理达腊正因为此事对脱脱非常不满，经哈麻挑拨之后旧怒复燃，立刻摆明立场支持哈麻扳倒脱脱。
脱脱对此毫不知情，带着参议龚伯遂离京出征，一路上所向披靡，就连刘福通统领的北方红巾军接到消息以后也都弃守城池屡屡撤退。
由于这支“百万大军”过于庞杂，所以进兵速度缓慢，足足用了两个多月的时间，在至正十四年的十一月才抵达高邮。
张士诚自认为己方是以逸待劳，便派兵出城迎敌，双方大战于高邮城外。
令张士诚没有想到的是，自己这次面对的元兵与先前对付的元兵天差地别，不仅领兵的将官厉害，而且元兵人数实在太多，旌旗蔽日之下己方连还手的力气都没有。
只这一场败仗，就令张士诚意识到了自己和元廷的差距，立刻下令手下退入城中不出，开始据城死守。
脱脱也不急着猛攻高邮，下令分出几支精兵，分攻六合、盐城、兴化等地，打算彻底困死张士诚。
不多时，元兵就将这些地方顺利攻下
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