没来得及站稳脚跟就与三好家交恶了。
正所谓卧榻之侧岂容他人鼾睡。三好长庆可不打算对安见宗房在河内一国大肆扩张势力而不管不顾，随即派出了家中重臣松永久秀出兵河内，意图将安见宗房逐出河内一国。
可松永久秀却出师未捷，在率军进入河内一国后不久，反而被安见宗房的外援根来寺僧兵击败，被迫退回了摄津。
三好长庆见状当即亲率两万大军攻入河内，仅仅用了三天的时间就相继攻落饭盛山城、交野城、高屋城等河内一国的重镇要地。而安见宗房在没有有力外援的支持下兵败如山倒，根本不能抵挡三好长庆那凌厉的攻势，只能逃入邻国大和的深山之中藏匿。
而三好长庆在横扫河内一国后就不再对安见家的余党进行追击，只是派遣松永久秀出兵追击并负责经略大和一国。
至于河内一国，三好长庆并没有直接兼并，而是选择了亲三好家的纪尹国人领主汤川直光作为自己的代理人，来担任河内守护代负责辅左畠山高政。
可畠山高政在重返河内后却并没有对三好长庆感恩戴德，反而是恩将仇报。
畠山高政对三好长庆擅自任命河内守护代感到非常的不满，直接将汤川直光的河内守护代罢免，甚至还主动派人召回了逃入大和深山里的安见宗房，意图扶持安见宗房来对抗三好家。
三好长庆得知畠山高政将自己任命的河内守护代汤川直光罢免后感到非常愤怒，再次发兵攻入河内一国，并接连击败金吾畠山军。
固守高屋城的畠山高政在屡战屡败后被迫向三好长庆投降。至此，河内以及大和北部皆被三好家实际掌控，使得三好家在京畿诸国的霸权总算再次稳定下来。
不过，三好家负责镇守和泉岸河田城的十河一存与松永久秀一同前去泡温泉的途中从马上摔下身亡，享年三十岁。随着十河一存的身亡，三好家的实力遭到了很大程度上的削弱。
与此同时，三好长庆才将细川晴元幽闭不久，可细川晴元的次男细川晴之却趁机逃出了京都，前往六角领，获得了近江守护六角义贤的庇护。
而六角义贤可是细川晴元的大舅子，他可不能对细川晴元的遭遇无动于衷，于是就立即联络退入纪尹的畠山高政，准备拥立细川晴之来讨伐三好家。
其中，金吾畠山家负责对和泉、河内两国发起侵攻，而六角家则是负责侵攻山城。
三好长庆很快对六角·金吾畠山联军做出了应对之策，他先是派遣松永久秀辅左自己的嫡
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