此时，葡人的脚步已来到印度洋，并准备染指马六甲。第一任葡属印度总督阿尔梅达虽然在印度洋开创了局面，但他的政策仅将葡萄牙人的活动局限于印度洋沿岸。第二任葡属印度总督阿尔布克尔克改变了阿尔梅达的保守政策，他设计了把******从香料运输中完全排挤出去、控制3500英里印度洋的宏伟计划。
1509年，葡萄牙人曾经到达过马六甲，受到了当地人的猛烈袭击，他们撤退了。但这场战争，让葡人认识到要占领马六甲，控制马六甲海峡入海口，必须从军事上先占领马六甲河上的大桥。这是马六甲城的咽喉之地。
1511年7月1日，阿尔布克尔克率领一支由18艘舰船、1200名葡萄牙士兵及200多名马尔巴拉援兵组成的舰队到达马六甲，提出了释放战俘、赔偿以及割让一块土地来修建要塞的要求。当时的马六甲是一个10万人的城市，由3万马来人和爪哇人守卫着，双方兵力悬殊，因此当地苏丹拒绝了葡萄牙人的要求。7月24日，葡萄牙人发动了第一次攻击，由于没掌握潮水的关系，葡舰船无法进入河道，只好等待潮水的涨起。而马六甲苏丹组织了强大的抵抗，迫使阿尔布克尔克下令撤退。
8月10日阿尔布克尔克又组织了进行了第二次攻击，成功占领了大桥，接下来他们又占领面向马六甲河、依山建立的马六甲王国与清真寺。苏丹及其王子派出20头大象企图阻上葡人的攻势。
黑夜降临后，葡人终于占领了大桥两侧的制高点。
8月24日，沿着街道，葡兵并排清除来自各方的零星抵抗。马六甲苏丹见大势远去，黯然丢下富甲一方的马六甲城。苏丹玛率领残余退到巴莪从事复国的运动，他的后裔偏安柔佛，建立了柔佛王国，继续马六甲的王统。
此时阿尔布克尔克下达到了抢掠的命令。抢掠行动持续了一整天，珍宝数以万计，几乎是马六甲王国三分之二的财富。攻占了马六甲的葡人，照例进行了屠城。
马六甲城沦陷了，立国110多年的东南亚王国灭亡了。
在马六甲，葡人看到了前进东方的希望。
葡人获得相对真实的大明的印象是从马六甲开始，迈向中国的脚步也从马六甲开始。
达伽马的船队抵达今印度半岛西南部喀拉拉邦的科泽科德一带的古里后，便大规模系统地搜集有关亚洲的地理和人文资料，主要目标是远东的大明。葡萄牙占据果阿后，更加关注大明，在印度生活半个世纪的历史学家戈雷亚称当
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