佛朗机使者带着嘉靖皇帝的国书回到了葡萄牙，没想到葡萄牙国王曼努埃尔对明朝皇帝并没有放眼里。
他命令自己的使者做好两手准备，要是明朝武力不行，就强行征服，如果武力强大就结成同盟。
国王便授权印度总督派遣一支远征船队向中国进发，司令官为费尔南·皮雷斯·德·安德拉德，船队中还有一名叫做托迈·皮雷斯（Tomé Pires）的药剂师。
这个人是一个东方通，在此之前撰写过一本介绍马来西亚、爪哇、苏门答腊等地区概况的书籍。此次来华，他肩负着代表葡萄牙国王拜见中国皇帝，以便签署贸易协定的使命。托迈·皮雷斯首先来到广州，会见了当地官员，获得了北上的授权。得到允许后他们立刻启程，但是后来由于种种原因未能到达北京便被迫折返了。回到广州后这些外国人立即被拘押了起来。这是为什么呢？
原来此时舰队司令官费尔南·皮雷斯·德·安德拉德等不及托迈·皮雷斯，自己先回马六甲了；中国方面的指挥权被交给了他的弟弟西蒙（Sim?o de Andrade）。这个弟弟远不如哥哥稳重，以为中国和几内亚、安哥拉、莫桑比克、印度、马六甲等地一样，也是个不堪一击的主儿，只要按照以前的做法就能很快将其控制。
1521年八月底（此时嘉靖皇帝已继位），时年56岁的广东海道副使汪鋐奉命驱逐佛朗机人。此时葡萄牙人由阿尔瓦雷斯率领，已占据“屯门岛”附近若干年，不久前又新加入了卡尔佛（Diogo Calvo）的一艘大海船。汪鋐已料到葡萄牙人不肯轻易离开，因此先加强了军事力量，汪鋐主要的备战措施如下：加强了南头寨及东莞守御千所的兵力；收集战船及渔船，以备军用；加强保家卫国的宣传，组织兵力；在望族乡绅吴瑗、郑志锐的帮助下，招募民兵，并询问海情。
汪鋐探知葡萄牙人的战船体形巨大，火炮射程远，命中率高。
完成备战后，汪鋐对葡萄牙人宣诏，要求葡人尽快离去，但葡人对此并不理会。于是汪鋐派军队驱赶葡人，遇到武装抵抗。汪鋐亲率军民猛攻葡人船队，此时又有科埃略（Duarte Coello）及雷戈（Ambrocio do Rego）各带两艘大船前来援助葡人，明军终因葡人火炮猛烈而败阵。
汪鋐在第一次进攻失败后，新制定了作战计划。准备了一些装满油料和柴草的小舟，待一天刮起很大的南风，汪鋐率军士4000众，船只50余再次攻打葡人船队。先将一
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