图控制世界的大反派组织手合会达成交易，要一起制造超能士兵统治世界，而取走了关于超凡药剂蜘蛛血清的一切研究资料，随着哈里·帕克父母的死亡，一切暂时归于尘埃。
偶然性的，哈里·帕克被奥斯本集团招募，担任实验室里的实习生，非常巧合的——实际上被刻意安排、意图以他来寻找出他父母留下来的东西，他进入了父母所研究的蜘蛛血清实验室的重启实验当中，一不小心，他被蜘蛛咬了一口，从此获得了超能力，化身成为了蜘蛛侠。这是因为他父母研究蜘蛛血清的时候，是以自己家族基因为蓝本，只有帕克家族的直系血裔，被蜘蛛咬了，才能获得超能力。
大反派诺曼·奥斯本察觉出了哈里·帕克，依靠父母的遗泽，获得了本该属于他的蜘蛛血清能力，顿时化身了绿魔，想要抓住哈里·帕克，用来切片研究，复刻出本该属于他的蜘蛛血清，没想到他穿上了新研发出来的绿魔装甲，居然没有打赢哈里·帕克。
最后，大反派诺曼·奥斯本抓住了哈里·帕克的姨夫，逼着他来最后的决战，最终哈里·帕克靠着主角光环，杀死了绿魔诺曼·奥斯本，抱着死去的姨夫，姨夫告诉他一句话“能力越大、责任越大”，从此，蜘蛛侠成为守护纽约的超级英雄，纽约市民的好邻居。
彩蛋1：意图控制世界的大反派组织手合会，来源可以追溯到二战时期的德国，是曾经与美国队长作战的反派组织九头蛇的一个分支，口号“砍掉一个头，长出两个头”，嗯，手指头也是头嘛，虽然他们的一个合作者诺曼·奥斯本死去了，可是他们还有更多的合作者，比如科赫章鱼……一个小小的蜘蛛侠，必将被手合会一根手指头给碾死。
除了主线剧情之外，糖糖饰演的女主角，人设跟玛丽·简也有变化，更加倾向于格温，是一个完美女神，超能学霸，在帕克受到欺负后，还保护过帕克，只是糖糖越保护帕克，让校霸越发欺负帕克，因为校霸也喜欢糖糖，糖糖人见人爱，而在最后的大决战当中，也是糖糖协助蜘蛛侠救下了他的姨夫和姨妈，只是和蜘蛛侠亲如父子的姨夫受伤太重，留下一句遗言就噶了。
同时，《蜘蛛侠》电影还请了蜘蛛女侠的头号黑粉《号角日报》的老板詹姆斯友情客串，让他电影当中饰演自己，继续当蜘蛛侠的头号黑粉，因为听说可以在电影里面喷蜘蛛侠，詹姆斯连客串费都没有收，欣然应约。
另外，在隐藏后续剧情设定当中，还有糖糖也被蜘蛛咬了一口，化身幽灵蜘蛛，准备和蜘蛛侠并肩作战的片段彩蛋，只不过电影
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