武十四年（1381）九月，朱元璋以傅友德为征南将军，蓝玉、沐英为副将军，率三十万军征讨云南。朱元璋亲自安排进军路线，谕先取曲靖，出奇制胜，说：“曲靖，云南之噤喉，彼必拼力于此，以抗我师。审察形势，出奇制胜，正在于此。”沐英随傅友德等率主力逼曲靖。元梁王闻讯，派平章达里麻率十万众前去抵御。沐英等率兵冒雾前进，“出奇制胜”，迅速到达曲靖。明军突然出现，达里麻大惊。当时达里麻军列阵白石江一岸，明军临另一岸。傅友德欲即刻渡江，沐英不同意，说敌方已兵陈对岸，扼制水面，这样渡江于己不利。于是只摆出渡江的样子，临江而立，另派数十人从下流潜渡，到达对岸后鸣金吹角，大造声势，致使这里麻军阵势开始动乱，明大军趁机渡江。沐英以勇猛善泅者先行，登岸后破敌前锋，达军后撤。明军渡江毕，与达军展开大战。沐英纵铁骑直捣其中坚，战数合，达军大败，达里麻被俘。沐英将二万被俘士兵悉数放还，各归其业，明军声威大振，梁王把匝剌瓦尔密闻讯自杀。沐英、蓝玉率兵直逼昆明，不攻而下。“自九月朔出师，迄下云南，仅百余日”。盘踞云南的残元势力被消灭。
云南西部大理一带，存在段氏割据势力。段氏世据大理已数百年。大理依点苍山，面洱海，号称天险。洪武十五年（1382）闰二月，沐英随蓝玉将兵西攻大理。段氏聚众守下关（点苍山有上、下二关，又称龙首、龙尾关，守此二关大理可确保，下关尤为重要）。沐英、蓝玉遣王弼攻上关，自率兵攻下关，形成犄角之势；另派一旅攀点苍山背后而上，居高临下策应。沐英“身先士卒，策马渡河，水没马腹，将士随之，莫敢后，遂斩关而入”。段氏不知背后虚实，阵势溃乱，兵败被俘。攻占大理后，沐英、蓝玉或分兵其他地区，或下谕招降，云南西部大部归附明朝。沐英、蓝玉又取得平定云南西部的胜利。
七月，沐英率师返回滇池，和傅友德合兵镇平一些复叛地区。九月，当傅友德、沐英再次领兵征服一些地区时，土官杨苴散布明大军已回，纠众二十万攻昆明。当时守昆明的是冯诚（冯国用子）。城中缺粮，士卒多病，形势危急。沐英闻讯，率兵返回，和冯诚合力，打败段军，确保了昆明，稳住了局势。
洪武十六年（1383）三月，诏傅友德、蓝玉班师，由沐英率数万众留守云南。
早在洪武十五年春，明廷就在云南设置都指挥使司、云南布政使司，建立起统理云南的军政机构。地方置卫、所，辟筑驿道，形成一套统辖系统。以后分云南为五十二
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